Gli effetti clinici di Roflumilast ( Daxas ), un inibitore selettivo della fosfodiesterasi-4, sono ben stabiliti, ma poco si sa sui meccanismi antiinfiammatori alla base dell'efficacia del farmaco.
Lo scopo del ROflumilast Biopsy European Research Trial ( ROBERT ) è stato quello di valutare gli effetti antinfiammatori di Roflumilast sull'infiammazione della mucosa bronchiale nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica ( BPCO ) da moderata a grave e bronchite cronica.
ROBERT era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo eseguito in 18 siti in cinque Paesi.
I pazienti eleggibili avevano un'età compresa tra 40 e 80 anni, avevano BPCO e avevano avuto una tosse produttiva cronica per 3 mesi in ciascuno dei due anni precedenti.
I pazienti dovevano anche avere un FEV1 predetto post-broncodilatatore del 30-80% e un rapporto FEV1 post-broncodilatatore / capacità vitale forzata del 70% o inferiore.
I pazienti sono entrati in un periodo di run-in di 6 settimane prima di essere assegnati casualmente a Roflumilast 500 microg una volta al giorno o placebo per 16 settimane, oltre alla terapia con broncodilatatori ( i corticosteroidi inalatori non erano consentiti ).
La randomizzazione è stata stratificata mediante l'uso concomitante di un beta-agonista a lunga durata d'azione.
L'infiammazione delle vie aeree è stata valutata mediante quantificazione delle cellule infiammatorie nei campioni di biopsia bronchiale e nei campioni di espettorato indotto.
L'end point primario era la variazione del numero di cellule infiammatorie CD8 nella sottomucosa dalla biopsia bronchiale dalla randomizzazione alla settimana 16 nella popolazione intention-to-treat ( ITT ).
I cambiamenti nella conta delle cellule di ulteriori marcatori infiammatori, inclusi gli eosinofili, sono stati valutati come end point secondari.
Tra il 2012 e il 2016, 158 pazienti sono stati assegnati in modo casuale: 79 al gruppo Roflumilast e 79 al gruppo placebo.
Alla settimana 16, la variazione del numero di cellule CD8 nella sottomucosa bronchiale non differiva significativamente tra i gruppi Roflumilast e placebo ( rapporto di trattamento 1.03, P=0.79 ).
Tuttavia, rispetto al placebo, Roflumilast è stato associato a una significativa riduzione degli eosinofili nei campioni di biopsia bronchiale alla settimana 16 ( rapporto di trattamento 0.53, P=0 .0046 ).
Sono state osservate riduzioni significative della conta delle cellule eosinofile sia assoluta ( P=0.0042 ) sia differenzale ( P=0.086 ) nell'espettorato indotto con Roflumilast rispetto al placebo, ma la conta degli eosinofili nel sangue periferico non è risultata significativamente influenzata.
Non sono stati rilevati altri effetti significativi di Roflumilast sulle cellule infiammatorie della mucosa bronchiale.
I più comuni ( verificatisi in più del 5% dei pazienti ) eventi avversi moderati sono stati peggioramento della BPCO ( 3 pazienti, 4%, nel gruppo Roflumilast vs 7, 9%, nel gruppo placebo ), tosse ( 6, 8%, vs 4, 5% ), diarrea ( 4, 5%, vs 3, 4% ) e nasofaringite ( 3, 4%, vs 5, 6% ).
Gravi eventi avversi hanno incluso un peggioramento della BPCO, che si è verificato in 4 pazienti ( 5% ) nel gruppo Roflumilast e 2 ( 3% ) nel gruppo placebo.
Nessun decesso si è verificato durante lo studio. Eventi avversi gravi si sono verificati in 8 pazienti ( 10% ) nel gruppo Roflumilast e 5 ( 6% ) nel gruppo placebo.
16 settimane di trattamento con Roflumilast non hanno influenzato il numero di cellule CD8 nella sottomucosa bronchiale rispetto al placebo.
Tuttavia, sono state notate riduzioni significative nella conta delle cellule di eosinofili nei campioni di biopsia bronchiale e nell'espettorato indotto, generando l'ipotesi che l'effetto di Roflumilast nella BPCO possa essere mediato da un effetto sugli eosinofili del polmone. ( Xagena2018 )
Rabe KF et al, Lancet Respir Med 2018; 6: 827-836
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