L'interleuchina-33 ( IL-33 ) è coinvolta nella suscettibilità all'asma. Itepekimab, un anticorpo monoclonale mirato a IL-33, ha mostrato attività clinica nell'asma, con potenziale nella malattia polmonare ostruttiva cronica ( BPCO ).
È stata esaminata l'ipotesi secondo cui anche varianti genetiche nella via dell' interleuchina-33 fossero associate a broncopneumopatia cronica ostruttiva.
Sulla base della forte associazione dei geni della via di IL-33 con malattie polmonari come l'asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva, è stato condotto uno studio di fase 2a per valutare la sicurezza e l'efficacia di Itepekimab nei pazienti con malattia polmonare cronica ostruttiva da moderata a grave con un regime stabile di mantenimento di base di terapia con tripla inalazione o doppia inalazione.
In questo studio in due parti, le analisi genetiche delle varianti con perdita di funzione e guadagno di funzione nella via di IL-33, precedentemente associate al rischio di asma, sono state inizialmente caratterizzate per la broncopneumopatia cronica ostruttiva.
È stato quindi condotto uno studio di fase 2a in doppio cieco che ha confrontato Itepekimab con il placebo nei pazienti con BPCO da moderata a grave nonostante la terapia standard, in 83 centri di studio in 10 Paesi.
I pazienti di età compresa tra 40 e 75 anni che erano fumatori o ex fumatori, con diagnosi di BPCO da almeno 1 anno e che seguivano un regime stabile di terapia di mantenimento di base con tripla o doppia inalazione, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Itpekimab 300 mg o placebo, somministrato come due iniezioni sottocutanee ogni 2 settimane per 24-52 settimane.
L'endpoint primario dello studio di fase 2a era il tasso annualizzato di esacerbazioni acute da moderate a gravi di BPCO durante il periodo di trattamento.
L'esito secondario chiave era la variazione di FEV1 pre-broncodilatatore dal basale alle settimane 16-24.
Sono state effettuate analisi di sottogruppi prespecificati per ciascuno degli endpoint, incluso lo stato di abitudine al fumo.
Le analisi di efficacia e sicurezza sono state eseguite in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento assegnato ( popolazione intention-to-treat modificata [ mITT ] ).
Le analisi genetiche hanno dimostrato l'associazione di perdita di funzione in IL33 con ridotto rischio di BPCO e guadagno di funzione in varianti di IL33 e IL1RL1 con aumento del rischio.
Successivamente, nello studio di fase 2, 343 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al placebo ( n=171 ) o a Itepekimab ( n=172 ) dal 2018 al 2020.
I tassi annualizzati di esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva sono stati 1.61 nel gruppo placebo e 1.30 nel gruppo Itepekimab ( rischio relativo [ RR ] 0.81, P=0.13 ), e la variazione dei minimi quadrati medi di FEV1 pre-broncodilatatore dal basale alle settimane 16-24 è stata di 0.0 l e 0.06 l ( 0.02; differenza 0.06 l, P=0.024 ).
Quando l'analisi è stata ristretta agli ex fumatori, il trattamento con Itepekimab è stato associato a riduzioni nominalmente significative delle riacutizzazioni di BPCO ( RR 0.58, P=0.0061 ) e miglioramento di FEV1 ( differenza media dei minimi quadrati 0.09 l, P=0.0076 ) rispetto al placebo.
I fumatori attuali trattati con Itepekimab non hanno mostrato alcun beneficio del trattamento versus placebo per le esacerbazioni ( RR 1.09, P=0.65 ) o FEV1 ( differenza media dei minimi quadrati 0.02, P=0.54 ).
Eventi avversi emergenti dal trattamento si sono verificati in 135 pazienti ( 78% ) nel gruppo Itepekimab e 136 ( 80% ) nel gruppo placebo.
I più comuni sono stati nasofaringite ( 28, 16%, nel gruppo Itepekimab vs 29, 17%, nel gruppo placebo ), bronchite ( 18, 10%, vs 14, 8% ), cefalea ( 14, 8%, vs 23, 13% ) e infezione del tratto respiratorio superiore ( 13, 8%, vs 15, 9% ).
L'endpoint primario nella popolazione complessiva non è stato raggiunto, l'analisi dei sottogruppi ha mostrato che Itepekimab ha ridotto il tasso di esacerbazione e migliorato la funzione polmonare negli ex fumatori con BPCO.
Sono in corso due studi clinici di fase 3 per confermare l'efficacia e il profilo di sicurezza di Itepekimab negli ex fumatori con broncopneumopatia cronica ostruttiva. ( Xagena2021 )
Rabe KF et al, Lancet Respiratory Medicine 2021; 9: 1288-1298
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